«Современные молекулярно-генетические технологии для разработки новых алгоритмов персонализации терапии сарком мягких тканей»
Соглашение с РНФ № 23-65-00003 от 13.04.2023 г.
Руководитель: Якобская М.Г.
Современные успехи в клинической и экспериментальной онкологии, молекулярной биологии, онкогенетике и биоинформатике позволяют в каждом отдельном случае злокачественного новообразования детально характеризовать особенности молекулярного патогенеза опухоли и проводить персонализированную терапию. В предлагаемом проекте эта задача поставлена в отношении сарком мягких тканей (СМТ). Среди пациентов трудоспособного возраста от СМТ в России погибает более 4500 человек ежегодно. В отсутствии адекватной терапии данное заболевание характеризуется агрессивным течением и быстрым летальным исходом. Многокомпонентное лечение СМТ, включающее хирургическую резекцию опухолевого узла, радио- и химиотерапию, оказывается эффективным лишь у 30-40% пациентов и сопровождается быстрым развитием рецидивов. Несмотря на прогресс в развитии таргетной терапии злокачественных новообразований, «золотым стандартом» химиотерапии СМТ первой и второй линий продолжают оставаться комбинации цитостатиков. Отсутствие алгоритмов выбора персонализированного курса химиотерапии для большинства пациентов с СМТ приводит к бесполезному расходованию дорогостоящих препаратов и нанесению неоправданного ущерба здоровью пациентов из-за токсичности цитостатиков. Одной из причин низкой эффективности химиотерапевтического лечения СМТ является ограниченность данных о молекулярно-генетических особенностях опухолей. Это свидетельствует об актуальности темы совершенствования химиотерапии СМТ на основе современных технологий анализа генома и его функционирования, а также о высокой социальной значимости представленного проекта. Молекулярно-генетический анализ СМТ исключительно сложен, так как согласно классификации ВОЗ, среди СМТ выделяют 16 нозологических типов, включающих более 100 нозологических подтипов с различным гистогенезом. Создание Ассоциацией специалистов по изучению сарком на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина общероссийского специализированного канцер-реестра больных с первичными и метастатическими опухолями мягких тканей (RUSSARCOMA) впервые открыло возможность для выполнения масштабного проекта по изучению генетических и транскриптомных особенностей различных типов СМТ. За рубежом к настоящему времени опубликованы лишь несколько исследований генома СМТ, которые сопоставимы по масштабу с представленным проектом по количеству анализируемых случаев недифференцированных плеоморфных сарком, однако количество рассмотренных в этих исследованиях случаев липосарком и синовиальных сарком ниже запланированного нами на основании анализа данных по потоку пациентов в НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина. В проекте впервые будут использованы первичные культуры клеток СМТ, методика получения которых была отработана в наших предыдущих исследованиях, и разработан набор реагентов для экспериментального выявления in vitro химиорезистентности СМТ. В опубликованных исследованиях с использованием биоинформатического анализа транскриптомов единичных клеток рассмотрены лишь отдельные случаи СМТ, что не позволяет подойти к решению проблемы определения молекулярно-генетических особенностей различных подтипов СМТ на системном уровне и провести последующую приоритетную разработку соответствующей молекулярно-генетической классификации трех наиболее распространенных типов СМТ. С помощью геномного редактирования, РНК-интерференции и репортерного анализа будет впервые проанализирована функциональная значимость выявленных нарушений в развитии химиорезистентности. Впервые будут разработаны наборы для проведения количественного ПЦР и определены алгоритмы иммуногистохимического анализа для проведения экспрессного и общедоступного молекулярно-генетического тестирования СМТ на химиорезистентность, позволяющего провести обоснованный выбор персонализированного протокола лечения. Полученные данные будут способствовать совершенствованию химиотерапии СМТ и определят пути создания новых таргетных препаратов для лечения этого заболевания.
Результаты. Проводится исследование. Результаты носят промежуточный характер.